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21. August 2020, News in Medizin & Forschung

„Osteopetrose wird oft zu spät diagnostiziert“

Interview mit Prof. Dr. Ansgar Schulz über das Krankheitsbild Osteopetrose und wie eine Stammzellspende zur Heilung führen kann

"Osteopetrose wird oft viel zu spät diagnostiziert", sagt Prof. Dr. Ansgar Schulz, Ärztlicher Leiter des Bereichs Immunologie, Rheumatologie und Stammzelltransplantation an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Ulm und einer der weltweit führenden Osteopetrose-Spezialisten. Dabei kann eine Stammzelltransplantation, wenn sie früh genug erfolgt, zur vollständigen Heilung führen. Prof. Schulz ist es daher so wichtig, über diese seltene Krankheit aufzuklären.

Herr Prof. Schulz, wie häufig kommt die Osteopetrose – die sogenannte Marmorknochenkrankheit – vor, und wie entsteht sie?

Die Osteopetrose ist eine Erbkrankheit und gehört zu den seltenen Erkrankungen. Bei den verhältnismäßig leichteren Formen, die autosomal-dominant vererbt werden, beträgt die Häufigkeit etwa 1:20.000. Bei den schweren Formen, die autosomal-rezessiv vererbt werden, beträgt sie sogar nur 1:200.000. Autosomal-rezessiv bedeutet, dass beide Elternteile Träger des Gens sein müssen. Insgesamt gibt es acht genetische Unterarten der Osteopetrose mit unterschiedlichen Schweregraden – angefangen bei den sehr gravierenden, schon bei Säuglingen auftretenden Formen bis hin zu weniger schweren, die erst im Erwachsenenalter auftreten. Säuglinge mit Osteopetrose haben meist nur wenige Jahre zu leben, sofern sie nicht adäquat behandelt werden. Verallgemeinernd kann man sagen: Je früher die Osteopetrose auftritt, desto schwerer ist ihr Verlauf.

Wie erkennt man eine Osteopetrose?

Eine Gemeinsamkeit der acht genetischen Unterformen ist das Erscheinungsbild der Knochen auf dem Röntgenbild: Sie sind noch „weißer“ als normalerweise und häufig auch „dicker“. Deshalb nennt man die Osteopetrose auch „Marmorknochenkrankheit“. Die Ursache ist eine Unterfunktion der Osteoklasten; das sind die Zellen, die für den Knochenabbau zuständig sind. Damit eine normale Knochendichte entstehen kann, müssen sie mit den Osteoplasten, die wiederum für den Knochenaufbau zuständig sind, im Gleichgewicht sein. Das ist bei einer Osteopetrose nicht der Fall. In den Knochen lagert sich also Kalk ab; sie werden weißer, dick und irgendwann auch brüchig. Für das Ausreifen der Osteoklasten sind verschiedene Proteine zuständig, deren „Baupläne“ die Gene sind – daher gibt es die verschiedenen genetischen Unterformen der Erkrankung.

Wie sehen die Symptome konkret aus?

Die Symptome sind sehr vielfältig und können verschiedene Organe betreffen. Deshalb werden sie leider oftmals nicht sofort richtig interpretiert. Zu den Hauptsymptomen gehören die überdimensionierten Knochen, die meist schon in einem sehr frühen Stadium auftreten. Dadurch wird der Sehnervkanal verengt. Meist sind deshalb Probleme beim Sehen das erste und früheste erkennbare Anzeichen. Dann werden normalerweise Augenärzte konsultiert. Auf die seltene Diagnose Osteopetrose kommt man dort oft erst einmal nicht, da andere Symptome noch fehlen können.

Ein weiteres frühes Symptom ist Blutarmut, die zu Blässe und einer verringerten Zahl an Blutplättchen führt. Die Patient:innen landen dann oftmals in der Onkologie, weil die Symptome zum Teil denen einer Leukämie ähneln. Dazu gehören auch Vergrößerungen von Leber und Milz: Beide entstehen, weil auch der Knochenmarkraum zusammengedrückt und infolgedessen weniger Blut gebildet wird. Stattdessen versucht dann der Organismus, das Blut in Leber und Milz zu produzieren. In der Onkologie wird unter diesem Verdacht einer Leukämie das Knochenmark der Patient:innen punktiert, was sehr schwierig ist bei den dichten Knochen. Diese Entdeckung führt dann oftmals zur korrekten Diagnose.

Wie sieht die Therapie bei einer schweren Form der Osteopetrose aus – und warum ist es so wichtig, dass sie schnellstmöglich erfolgt?

Für Patient:innen, die an einer schweren Form der Osteopetrose leiden, ist eine Stammzelltransplantation die einzige Überlebens- und Heilungschance. Die Osteoklasten, die ja bei einer Osteopetrose dysfunktional sind, stammen von Blutstammzellen ab. Nach einer Stammzelltransplantation können sie sich aus den Zellen des Spenders im Körper des Patienten völlig neu bilden. Ist erst einmal ein geeigneter Stammzellspender gefunden und findet die Stammzelltransplantation rechtzeitig statt, liegen die Heilungschancen bei 90 Prozent! Die meisten dieser Patient:innen können im Anschluss ein ganz normales, gesundes Leben führen, denn die Symptome bessern sich innerhalb weniger Monate. Das Wachstum normalisiert sich, das Blutbild ist verbessert und die Organe erholen sich. Bis auf eine Ausnahme: Ist das Augenlicht einmal angegriffen oder gar zerstört, ist das bei Osteopetrose-Patient:innen irreversibel. Je schneller man transplantiert, desto größer ist daher die Chance, auch das Sehvermögen der Patient:innen zu erhalten.

Ein weiteres typisches Symptom, das schnelles Handeln erforderlich macht, ist die vergrößerte Kopfform mit prominenter Stirn. Der Hirndruck, der durch aufgestautes Wasser entsteht, kann lebensbedrohlich sein. Auch in diesen Fällen muss man sehr schnell operieren. Insgesamt gilt: Je schneller die Stammzelltransplantation erfolgt, desto weniger spezifische Komplikationen treten auf.

Nun kommen Neugeborene ja schon mit Osteopetrose auf die Welt – ab welchem Alter ist eine Stammzelltransplantation denn überhaupt möglich?

Heute ist es tatsächlich möglich, schon Säuglinge zu transplantieren – in Einzelfällen sogar Neugeborene. Das Durchschnittsalter von Osteopetrose-Patienten bei einer Stammzelltransplantation beträgt etwa sechs bis acht Monate.

Wie viele Patient:innen finden in Deutschland keinen Stammzellspender?

Obwohl sich die Chancen durch Stammzellspenderdateien wie die DKMS in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessert haben, findet in Deutschland immer noch eine(r) von zehn Patient:innen keinen geeigneten Stammzellspender. Und unter Patient:innen mit ethnischen Wurzeln, deren spezifische Merkmale in den Stammzellspenderdateien der Welt noch nicht ausreichend vertreten sind, sind es noch deutlich mehr. Deshalb ist es sehr wichtig, dass sich so viele Menschen wie möglich als potenzielle Stammzellspender:innen registrieren lassen – zum Beispiel bei der DKMS (www.dkms.de).

Was hat sich in den letzten Jahrzehnten im Hinblick auf die Therapiemöglichkeiten bei Osteopetrose verändert?

Die Stammzelltransplantation kommt im Grunde schon seit Anfang der 1990er-Jahre zum Einsatz – aber noch vor 20 Jahren waren die Erfolgsaussichten deutlich schlechter als heute. Seitdem gab es gravierende Fortschritte in der Immungenetik: Wir wissen heute viel besser, welche Faktoren für die Auswahl eines geeigneten Stammzellspenders wichtig sind, und es gibt glücklicherweise viel mehr registrierte Spender. Sowohl im Bereich der Transplantation – zum Beispiel bei der Vermeidung von Komplikationen wie der Graft-versus-host-disease – als auch im Hinblick auf die Patientenkonditionierung haben wir sehr viel dazugelernt. Irgendwann in ferner Zukunft wird sicherlich die Gentherapie – dazu gibt es derzeit eine Studie in den USA – eine immer wichtigere Rolle spielen. Aber diese neue Therapieform befindet sich noch ganz am Anfang, und es wird sicherlich noch einige Zeit dauern, bis wir damit an die Heilungschancen von 90 Prozent herankommen, die eine Stammzelltransplantation schon heute bietet. Die Stammzelltransplantation wird, denke ich, noch lange die einzige effektive Therapie für Patient:innen mit einer schweren Form der Osteopetrose bleiben.

Herr Prof. Schulz, Sie sind nicht nur Arzt, sondern auch erfolgreicher Wissenschaftler. Wie sieht Ihre Forschung zur Osteopetrose konkret aus, was haben Sie bereits herausgefunden und woran forschen Sie zurzeit?

Seit zehn Jahren gibt es ein Register hier in Ulm, von dem wir uns wünschen, dass alle internationalen Osteopetrose-Patient:innen dort gemeldet werden. Derzeit sind es 300 Patienten. Allein hier in Ulm haben wir mehr als 60 Osteopetrose-Patient:innen transplantiert, von denen viele geheilt werden konnten. Sie können wir fragen, wie es ihnen heute geht, und dabei wichtige Erkenntnisse über mögliche Langzeitfolgen gewinnen. Bisher konnten wir tatsächlich, von der Sehbehinderung abgesehen, nur selten relevante Probleme ausfindig machen, was uns natürlich sehr freut. Zunächst dachten wir, dass zumindest das Wachstum gestört sein würde, doch auch das hat sich nicht bestätigt.

Ein Schwerpunkt meiner wissenschaftlichen Arbeit ist eine Sonderform der Osteopetrose, bei der nicht nur die Osteoklasten aufgrund des Gendefekts dysfunktional, sondern auch die Gehirnzellen betroffen sind. Eine Stammzelltransplantation hilft in diesen Fällen nicht weiter, denn die Betroffenen versterben anschließend an neurologischen Problemen. Es ist sehr wichtig, rechtzeitig zu wissen, dass es sich um diese spezielle Unterform handelt, weil man den Patient:innen in diesem Fall natürlich keine Stammzelltransplantation zumuten will. Wir arbeiten in internationaler Kooperation daran, Wege und Möglichkeiten zu finden, diese besondere Unterform schnell und sicher zu erkennen. Was wir bereits wissen, ist, dass mithilfe einer Elektroenzephalografie (EEG) bestimmte Veränderungen bei den Betroffenen sehr frühzeitig sichtbar werden. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Stammzelltransplantation auch von alternativen Spendern, zum Beispiel einem sogenannten haploidentem Elternteil, weil gelegentlich in vertretbarerer Zeit auch heute noch kein passender Spender gefunden werden kann. Auch da gab es in den letzten Jahren deutliche Fortschritte, sodass mittlerweile jedem Patienten mit Osteopetrose eine Stammzelltransplantation mit guter Erfolgsaussicht angeboten werden kann.

Wie bewerten Sie insgesamt die Versorgungslage der Patient:innen mit Osteopetrose und anderen seltenen Erkrankungen?

Die Versorgungslage hat sich stark gebessert, denn heute gibt es – wie auch an der Uniklinik Ulm – Zentren für seltene Erkrankungen. Bei der Osteopetrose haben wir allerdings das Problem, dass wir uns ein wenig zwischen den Welten bewegen: Viele denken, es sei eine Knochenkrankheit, nicht eine Stoffwechselkrankheit, und auch in den Bereich der Onkologie passen wir nicht hinein. Eine Fachgesellschaft für Osteopetrose gibt es nicht. Die Eltern der betroffenen Kinder sind fast immer mit einer Krankheit konfrontiert, von der sie noch nie gehört haben – und sind unendlich traurig darüber, wenn sie zu spät diagnostiziert wird und ihr Kind deshalb Schaden erleidet. Die Krankheit ist eben nicht nur sehr selten, sondern auch noch immer sehr unbekannt. Dabei ist es so wichtig, dass die Diagnose schnellstmöglich gestellt wird und eine Stammzelltransplantation erfolgen kann – damit das Augenlicht der betroffenen kleinen und größeren Patienten erhalten bleibt und sie die Chance bekommen, ein normales, gesundes Leben zu führen.

Vielen Dank für das Interview!

Die kleine Jasmina sucht aktuell dringend einen Stammzellspender. Sie ist an Osteopetrose erkrankt und zusammen mit ihrer Familie wurde eine Online-Registrierungsaktion gestartet unter dkms.de/jasmina.

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